เขตพระโขนง ตั้งอยู่ทางใต้ของฝั่งพระนคร มีอาณาเขตติดต่อกับพื้นที่การปกครองต่าง ๆ เรียงตามเข็มนาฬิกา ดังนี้

ทิศเหนือ  ติดต่อกับเขตคลองเตย เขตวัฒนา และเขตสวนหลวง มีแนวเส้นตรงจากจุดกึ่งกลางแม่น้ำเจ้าพระยาไปบรรจบซอยสุขุมวิท 52 (ศิริพร), ซอยสุขุมวิท 52, ซอยสุขุมวิท 81 (ศิริพจน์), คลองบางนางจีน, คลองขวางบน, คลองสวนอ้อย, ลำราง, คลองบ้านหลาย, ซอยวชิรธรรมสาธิต 57 แยก 41 (พัฒนพล), ซอยวชิรธรรมสาธิต 57 (สามพี่น้อง) และซอยวชิรธรรมสาธิต 57 แยก 36 (ยาจิตร์) เป็นเส้นแบ่งเขต

ทิศตะวันออก   ติดต่อกับเขตสวนหลวงและเขตประเวศ มีคลองเคล็ดเป็นเส้นแบ่งเขต

ทิศใต้ ติดต่อกับเขตบางนา มีถนนอุดมสุข ซอยอุดมสุข 29 (พุทธวิถี 1), ซอยวชิรธรรมสาธิต 32 (จุฬา 4), ซอยสุขุมวิท 101/1 (วชิรธรรมสาธิต) และคลองบางอ้อเป็นเส้นแบ่งเขต

ทิศตะวันตก   ติดต่อกับอำเภอพระประแดง (จังหวัดสมุทรปราการ) มีแนวกึ่งกลางแม่น้ำเจ้าพระยาเป็นเส้นแบ่งเขต

กรุงเทพมหานครได้ประกาศจัดตั้งแขวงพระโขนงใต้แยกจากพื้นที่แขวงบางจากโดยใช้ถนนสุขุมวิทเป็นเส้นแบ่งเขตและให้มีผลบังคับใช้ในวันเดียวกัน ส่งผลให้เขตพระโขนงในปัจจุบันแบ่งเขตการปกครองย่อยออกเป็น 2 แขวง ได้แก่

1. แขวงบางจาก

2. แขวงพระโขนงใต้

ทางสายหลักในพื้นที่เขตพระโขนง ได้แก่

ถนนสุขุมวิท

ถนนทางรถไฟสายเก่าปากน้ำ

ทางพิเศษเฉลิมมหานคร ทางต่างระดับอาจณรงค์ถึงคลองบางอ้อ

ทางพิเศษสาย S1 ทางต่างระดับอาจณรงค์ถึงคลองบางอ้อ